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공지사항 [IBS 코로나19 리포트] 코로나바이러스, 결국은 면역이다 (하)
2020-04-17 17:01:07
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[IBS 코로나19 리포트] 코로나바이러스, 결국은 면역이다 (하)

편집자 주: IBS는 [코로나19 과학 리포트 Vol.8]을 통해 바이러스의 침입에 대항하는 면역체계의 작동원리를 소개한 바 있습니다. 이번 리포트에서는 과도한 면역반응(사이토카인 폭풍)이 우리 몸에 손상을 주는 메커니즘을 조금 더 심층적으로 소개하고자 합니다.)

젊고 건강한 감염자 위협하는 ‘사이토카인 폭풍’

사스코로나바이러스-2는 3월 31일 현재 전 세계 77만 명이 넘는 감염자와 3만6000명이 넘는 사망자를 발생시키며 인류 사회에 큰 피해를 주고 있다. 인간을 감염시킬 수 있는 7종의 코로나바이러스 중 4종(HCoV-229E, HCoV-NL63, HCoV-OC43, HCoV-HKU1)은 가벼운 증상을 동반한 호흡기 감염의 원인에 불과했다. 하지만 2002년 사스(SARS), 2012년 메르스(MERS) 그리고 코로나-19의 유행으로 코로나바이러스는 인류의 생명을 위협하는 무서운 존재로 대두됐다.

코로나-19는 면역력이 떨어진 노약자나 기저질환자에서 치사율이 높다. 젊고 건강한 사람의 상당수는 증상이 없거나 가볍게 앓고 지나간다. 하지만 최근 국내외에서 젊은 환자들이 코로나-19로 인해 위중해진 사례들도 나타나고 있다. 과도한 면역 반응, 즉 ‘사이토카인 폭풍’이 그 원인일 것으로 추정된다.

사이토카인 폭풍은 질병의 치명률을 높인다. 1918년 발생해 2년 만에 5000여만 명을 숨지게 한 스페인독감 때도 사이토카인 폭풍이 치명률을 높인 것으로 분석됐다. 스페인독감 사망자들의 주요 연령대는 20~30대였다. 이처럼 바이러스에 대항하는 무기인 면역은 바이러스의 ‘안전지대’에 있다고 자부하던 젊고 건강한 이들을 공격하는 무기가 되기도 한다.

면역 : 병원체로부터 우리를 보호하는 아군
코로나바이러스의 침입은 선천면역세포의 유형인식수용체에 의해 인지된다. 이 수용체들은 세포 외부 혹은 세포 내부에 위치하며 바이러스의 특징적인 분자유형을 인식하고, 세포 내 신호전달 체계를 이용해 염증성 사이토카인 및 제1형 인터페론 등의 생성을 촉진하여 항바이러스 반응을 유도한다. 그림 정희은(biorender)
 
사이토카인 폭풍의 작동원리를 상세히 소개하기 전에 면역체계의 작동 과정을 다시 한 번 살펴보자. 면역체계는 외부에서 침투한 병원체를 인식하고, 이를 신속히 제거하여 병원체로 인한 피해를 막는다. 병원체에는 우리 몸의 구성성분과는 다른 고유한 특성(병원체연관분자유형‧PAMP)이 있는데, 우리 몸이 이 PAMP를 탐지하는 것이 바로 면역반응의 시작이다.

유전정보가 RNA에 담긴 사스코로나바이러스-2의 침입은 RNA를 인지하는 수용체(TLR3, TLR7, RIG-I/MDA-5)가 인식한다. 동시에 바이러스가 증식하는 과정에서 생성되는 이중가닥RNA(dsRNA)를 탐지해 새로운 단백질이 합성되지 못하도록 막는 수용체(PKR)도 활동한다. 사스코로나바이러스-2의 경우 세균 내독소인 지질다당질(LPS)을 인지하는 것으로 알려진 수용체(TLR4)도 관여한다고 밝혀졌다. 또, NLRP3라는 수용체는 사스코로나바이러스-2의 외피(E)단백질과 3a 보조단백질을 인식하여 염증성 세포의 사멸을 유도해 감염된 세포를 죽인다.

이러한 수용체들은 염증성 사이토카인과 제1형 인터페론(Typeinterferon), 케모카인 등의 단백질 분비를 촉진한다. 제1형 인터페론은 주위 세포를 자극해 세포가 ‘바이러스 비상 체제’에 돌입하고, 바이러스의 증식을 억제할 수 있게 만든다. 이 과정은 선천성 면역계가 침입한 바이러스에 대응하는 가장 중요한 메커니즘 중의 하나이다.

사이토카인과 케모카인은 세포와 세포 사이에서 신호를 전달하는 일종의 ‘세포 간 언어’다. 케모카인은 세포의 이동을 유도하는 신호로 세포들을 특정 위치로 불러 모은다. 사이토카인은 여러 면역세포들을 활성화해 바이러스와 잘 싸울 수 있는 태세를 갖추게 하고, 동시에 후천성 면역계가 바이러스의 침입에 적절히 반응할 수 있도록 조절한다.

즉, 바이러스 제거에 가장 중요한 것은 사이토카인이 적절히 작용해야 한다는 것이다. 만약 과도한 면역반응이 일어난다면 ‘사이토카인 폭풍(Cytokine Storm)’이라는 역풍을 맞게 된다.

과(過)면역: 정상세포까지 손상시키는 적군

면역반응은 양날의 검이다. 적절한 면역 반응은 바이러스의 증식을 억제하고 바이러스에 감염된 세포를 제거하는 등 이롭게 작용하지만, 과도해지면 오히려 사이토카인 폭풍을 일으키고 정상세포에도 피해를 주어 조직 손상 및 심한 경우 사망에까지 이를 수 있다. 그림 정희은(biorender)
 
사이토카인 폭풍은 면역체계에 혼란이 생겨 우리 몸이 면역반응을 조절하지 못하며 발생한다고 알려져 있다. 사이토카인 폭풍은 사스와 메르스 때도 환자들의 폐 염증 및 손상을 일으키는 주요 원인으로 지목됐다. 본래는 이로운 사이토카인이 왜 이토록 해로운 결과를 가져오는 것일까. 사이토카인이 면역반응 외에도 세포의 분화 및 분열, 사멸, 혈관 확장 등 여러 생명 현상에 복합적으로 관여하기 때문이다.

중국 연구진은 우한의 코로나 환자 41명을 분석한 결과 중증 코로나-19 환자에서 IL-1β, TNFα, GM-CSF 등 염증성 사이토카인의 분비가 증가함을 관찰했다(Huang et al., 2020). 사이토카인 폭풍이 질환을 더 치명적이게 만들었다는 의미다. 각 사이토카인의 ‘양면성’을 하나씩 살펴보자.
우선, 강력한 염증성 사이토카인인 IL-1β는 면역 반응에 관여하는 여러 단백질의 발현을 유도한다. 즉, IL-1β는 손상된 조직의 회복을 돕는다. 하지만 과도하게 분비되면 염증이 심화되고, 조직이 섬유화(딱딱하게 굳는 현상)된다.

TNF는 세포사멸신호를 전달하고, 세포의 자살 및 괴사를 유도하여 세포를 죽인다. 감염된 세포를 죽여 바이러스의 증식을 막을 수 있지만, 과도하면 건강한 세포까지 죽게 만들어 조직 손상을 유발할 수 있다.

또한, 백혈구의 성장인자로 작용하는 GM-CSF는 면역세포의 생성을 돕는 사이토카인이다. GM-CSF로 인해 증가된 호중구는 대식작용을 통해 감염세포를 빠르게 제거한다. 하지만 이 과정에서 발생하는 활성산소가 주변 세포에 손상을 주거나, 호중구 세포밖 덫(NETs)을 이용해 주위 세포를 무차별적으로 죽게 만들 수 있다. 또한 호중구는 엘라스타제라는 효소를 분비해 조직 손상을 일으키고, 혈소판을 끌어들여 혈액 응고를 촉진해 혈관을 막아버리기도 한다.

특히, 폐 조직이 손상돼 호흡을 어렵게 만드는 급성 폐손상(ALI, Acute Lung Injury)은 사이토카인 폭풍으로 인해 빈번히 발생하는 증상이다. 심할 경우 급성 호흡곤란증후군(ARDS)으로 이어져 체내 산소 공급을 부족하게 만들고 기능 저하 및 다발성 장기부전 등이 발생하고, 사망에까지 이를 수 있다.

과도한 염증반응 완화하는 항염증 치료제, 과연 효과는?

사이토카인 폭풍의 특효약은 없다. 다만, 면역 억제 효과가 있는 ‘항염증 치료제’를 사용한다. 그렇다면 과연 항염증 치료제가 코로나-19 증상 완화에 도움이 될까? 안타깝게도 현재까지 이에 대한 확실한 근거를 제시한 연구결과는 희박하다.

현재 항염증 치료제로는 스테로이드 계열의 글루코코르티코이드 및 비스테로이드성 항염증제가 사용되는데, 자가면역질환 치료제로 사용되는 TNF 차단제 및 말라리아 치료제인 클로로퀸 또한 염증 반응을 억제하는 효과가 있다. 클로로퀸은 아직 충분한 임상을 거치지 못했다는 우려에도 불구하고 얼마 전 프랑스에서 코로나-19 환자 치료용으로 공식 승인되기에 이르렀다. 지난 3월 29일 미국 식품의약국(FDA) 역시 클로로퀸의 긴급사용을 허가했다. 도널드 트럼프 미국 대통령은 클로로퀸이 코로나-19 사태의 ‘게임체인저’가 될 수 있을 것이라고 언급하기도 했다. 이렇게 서두를 만큼 코로나-19의 유행으로 인한 사회적 타격이 큰 모양이다.

한편, 스테로이드 계열의 글루코코르티코이드는 사스나 메르스 바이러스가 체내에서 제거되는 시간을 늦추는 악영향이 있다는 연구결과(Lee et al., 2004; Arabi et al., 2018; Hui, 2018)들을 근거로 코로나-19 치료에 적합하지 않다는 주장이 최근 제시됐다(Russell, Millar & Baillie, 2020).

또 얼마 전에는 세계보건기구(WHO)가 항염증제 사용 금지를 권고했다가 이를 이틀 만에 철회한 헤프닝도 있었다. 스위스 바젤대 의대 연구팀은 기고문을 통해 항염증제의 일종인 이부프로펜을 투여하면 사스코로나바이러스-2가 숙주세포와 결합할 때 사용하는 ACE2 수용체의 발현을 증가시킬 수 있다(사스코로나바이러스-2가 세포와 더 쉽게 결합할 수 있다)고 주장했고(Fang, Karakiulakis & Roth., 2020), 이에 WHO는 이부프로펜의 사용 금지를 권고했다. 하지만 이부프로펜 투여와 코로나-19 증상 악화 사이의 연광성에 대한 과학적 근거가 부족하다는 지적이 이어지며 권고를 철회했다.

이처럼 아직까지 ‘명답’은 없다. 하지만 항염증 치료제의 투여가 중증 코로나-19 감염자들에게서 발생하는 과도한 염증반응을 완화시키고, 치사율을 낮추는 효과를 발휘할 가능성은 분명 존재한다. 이에 대한 추가적인 연구결과가 하루 빨리 발표돼 사스코로나바이러스-2의 치명률을 낮추게 되길 바라본다.

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※ 원문 출처 : 기초과학연구원

기초과학연구원(IBS)은 코로나바이러스감염증-19(COVID-19‧이하 코로나19)와 코로나19의 원인인 사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2 또는 2019-nCoV)에 대한 과학 지식과 최신연구 동향을 담은 <코로나19 과학 리포트>를 발행합니다. IBS 과학자들이 국내외 최신 연구동향과 과학적 이슈, 신종 바이러스 예방·진단·치료에 도움이 될 만한 연구진행 상황과 아이디어 등을 시민들과 공유하고자 합니다.

https://www.ibs.re.kr/cop/bbs/BBSMSTR_000000000971/selectBoardArticle.do?nttId=18243&pageIndex=1&searchCnd=&searchWrd=

/ KAIST 의과학대학원 이흥규 부교수(바이러스면역학), 정희은 박사후연구원(바이러스면역학)
/그림 정희은 KAIST 의과학대학원 박사후연구원
https://news.naver.com/main/read.nhn?mode=LS2D&mid=shm&sid1=103&sid2=241&oid=584&aid=0000008420


 

 

 

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